5月21日，中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心成功开发新型冠状病毒SARS-CoV-2转基因小鼠模型，以“Pathogenesis of SARS-CoV-2 in transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme2”为题在线发表（论文链接附后）。研究团队使用SARS-CoV-2感染HFH4-hACE2小鼠（使用HFH4肺纤毛上皮细胞特异性启动子将hACE2基因转入小鼠中），通过持续监测小鼠临床症状，观察组织病理变化以及各组织中病毒载量情况，发现感染的小鼠产生了与COVID-19患者类似的间质性肺炎；预先暴露于SARS-CoV-2可以保护小鼠免受病毒的致死感染。该模型的建立为测试潜在疫苗和抗病毒药物提供了有利的工具。

研究团队前期鉴定出SARS-CoV-2利用人血管紧张素转化酶2（hACE2）作为受体入侵宿主细胞而无法使用鼠血管紧张素转化酶2（mACE2），这意味着普通小鼠可能无法有效感染SARS-CoV-2。为了建立SARS-CoV-2小动物感染模型，研究团队迅速利用优势资源，使用实验室之前引进的HFH4-hACE2转基因小鼠对SARS-CoV-2的致病性进行研究。作者在使用SARS-CoV-2感染小鼠后，发现部分小鼠出现明显的体重降低并最终死亡。小鼠肺部在感染第1天和第3天时就出现少量炎性细胞浸润和纤维蛋白渗出的情况。从感染后5天起，小鼠出现重症和轻症两种不同的表型：重症小鼠（27.3%）肺部展现出严重的血管周-支气管周炎性细胞浸润，伴有部分支气管堵塞和透明膜形成；轻症小鼠肺部炎症反应减轻并逐渐恢复正常。病毒载量结果显示SARS-CoV-2主要感染小鼠的肺组织，但在部分小鼠的眼睛，心脏和脑组织中也发现了病毒RNA。

研究团队同时观察了SARS-CoV-2感染小鼠的生存率情况，发现部分小鼠在感染后死亡，主要原因可能是hACE2在小鼠脑中表达所致。通过对感染存活小鼠和未感染过的小鼠进行高剂量攻毒，发现被感染过的小鼠可以免受病毒的致死性攻击（图1）。 

这项研究发现HFH4-hACE2转基因小鼠模型对SARS-CoV-2易感，小鼠肺组织是病毒的主要靶器官并且能部分模拟COVID-19的病理变化；预先暴露于病毒能保护小鼠免受严重的肺部感染（图2）。该模型的成功建立给疫苗及抗病毒药物提供了简便，高效的测试平台，为新冠肺炎疫情的控制提供了有力的科技支撑。 

武汉病毒研究所博士研究生蒋人地、刘美琴、陈颖为该论文的共同第一作者，石正丽研究员与杨兴娄副研究员为该论文的共同通讯作者。北卡罗莱纳大学教堂山分校Ralph Baric教授为该论文的合作者。这项工作得到中科院先导专项、国家自然科学基金、中科院青促会等项目的大力支持。

图1.预先暴露于SARS-CoV-2可保护小鼠免受严重肺部感染。存活小鼠及初次感染小鼠在高剂量SARS-CoV-2感染后的体重变化情况（A）；生存率情况（B）；主要器官病毒载量情况（C）；肺组织病理变化及肺组织与脑组织病毒抗原表达情况：初次感染（D，F，H），再次感染（E，G，I）。

图2.HFH4-hACE2转基因小鼠模型模式图

《细胞》（Cell）期刊论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30622-X