鱼类等脊椎动物的生殖系统主要受下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的调控，促性腺激素释放激素（Gonadotropin-releasing hormone, GnRH）神经元位于HPG轴的上游核心，其合成和分泌的GnRH神经肽是脊椎动物生殖调控的关键信号分子。挖掘HPG轴上游调控GnRH神经元的新因子，阐明GnRH神经元在鱼类生殖中的新功能和机制，不仅对于鱼类生殖调控研究具有重要意义，而且可为GnRH神经元发育异常导致的嗅觉和生殖功能障碍（如卡尔曼综合症）疾病研究提供有益的启示。

中国科学院水生生物研究所胡炜研究员团队与渥太华大学Vance L. Trudeau教授团队合作，前期利用斑马鱼模型，针对鱼类HPG轴中经典的信号分子GnRH3等神经内分泌因子的研究取得系列创新发现，相关研究成果入选了国家自然科学基金年度成果巡礼。

近日，胡炜团队与Vance L. Trudeau团队合作在Science Bulletin在线发表了题为Exosomal secretoneurin regulates proliferation of gonadotropin-releasing hormone neurons的研究论文。该研究不仅揭示了新激素SN的作用机制，而且鉴定出SN是一种调节GnRH神经元发育的新因子，SN通过外泌体的方式运输并直接作用于GnRH神经元，进而促进GnRH神经元增殖和兴奋性。

研究团队发现scg2a 阳性细胞与 GnRH3 神经元在脑内的分布存在密切关系；scg2a 敲除导致GnRH3神经元数量显著降低，而回补 SNa 可拯救突变体GnRH3 神经元数量。活体激光共聚焦延时成像与外泌体分离鉴定发现，scg2a 阳性细胞分泌的外泌体能够运输SNa 并直接作用于 GnRH3 神经元（图1），表明SNa可通过外泌体递送实现神经系统的细胞间通讯，在调控 GnRH3 神经元发育中发挥关键作用。

图1 外泌体介导SNa调控 GnRH3 神经元发育

进一步研究发现，外泌体运输的SNa 通过激活GnRH3 神经元中的PI3K/Akt 通路，促进 GnRH3 神经元增殖和兴奋性。恒定激活 GnRH3 神经元中的Akt 可挽救 scg2a 突变体缺陷。钙成像与电生理记录显示，SNa 可通过PI3K/Akt 通路显著提升 GnRH3 神经元钙信号与放电频率（图2）。而且，该功能和机制在斑马鱼和小鼠 GnRH 神经元中具有保守性。

图2 SNa 通过激活PI3K/Akt 通路促进 GnRH3 神经元增殖和兴奋

该研究揭示SN作为一种源自SCG2的保守神经肽，通过外泌体介导的细胞间通讯，激活GnRH3 神经元中PI3K/Akt 通路，调控GnRH神经元发育（图3）。

图3 SNa 调控 GnRH3发育的功能和机制图

水生所博士生陈露、副研究员陶彬彬为论文共同第一作者，胡炜研究员、渥太华大学Vance L. Trudeau 教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金创新研究群体项目、中国科学院国际合作重点项目和渥太华大学国际合作项目等的资助，并得到朱作言院士的指导、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杜久林研究员的帮助，水生所分析测试中心给予技术支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2095927326003385?via%3Dihub

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